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膽汁酸代謝的生理節律

發布者: 龍昌動保 | 發布時間: 2019-03-18 13:42:28| 查看數:   

技術部 徐華榮

       生物隨環境周期性變化發生相應的節律性變化的現象,稱為生物節律。生物體內控制這一節律過程的系統被稱為生物鐘。生物節律中最常見的是晝夜節律,即隨著地球的自轉,生物進化出適應性的晝夜行為變化。生物的各種生理過程同樣受到生物鐘的調控。2017年諾貝爾生理學或醫學獎頒給了三位科學家:Jeffrey C. Hall,Michael Rosbash以及Michael W. Young,以表彰他們對生物鐘分子機制的發現。

       膽汁酸作為肝臟發揮正常營養代謝的關鍵因子,核受體重要的配體分子,其代謝過程同樣受到生物鐘的調控,存在明顯的生理節律。
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圖1 人類晝夜生物鐘
1 生物鐘簡介

       隨著地球繞著太陽每24小時自轉一圈,生物進化出中樞生物鐘。中樞生物鐘位于下丘腦視交叉上核(SCN),通過轉錄-翻譯反饋環路中的核心生物鐘基因:轉錄抑制因子Period 1/2/3(Per1/2/3)、隱色素1/2(Cry1/2)、轉錄激活因子腦和肌肉ARNT樣蛋白1(Bmal1)和節律運動輸出周期停擺(Clock)基因,產生生物節律。受到中樞生物鐘直接調控的還有位于四肢和各個臟器的外周生物鐘。核心生物鐘基因Per/Cry以及Bmal1/Clock調控上千種其它生物鐘調控基因的轉錄,使得外周生物鐘與中樞生物鐘保持同步。核心生物鐘二級調控回路由逆-成紅細胞增多α(Rev-erbα)以及視黃酸相關受體α(RORα)構成。外周生物鐘受到組織器官神經元的輸入、荷爾蒙的生理活性以及環境因素如飲食、進食時間、藥物和酒精等影響和裹挾。
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圖2 膽汁酸代謝的生理節律

2 膽汁酸代謝的生理節律

       圖2展示了肝臟和腸道間在膽汁酸合成和代謝的生理節律調控關系。Rev-erbα與RORα調控Cyp7a1以及Cyp8b1基因,使得小鼠膽汁酸合成呈現出明顯的晝夜節律。有研究表明,昆明屬小鼠肝臟中Cyp7a1以及Cyp27a1的mRNA水平在下午6點表達最高,推斷小鼠體內膽汁酸在此時合成量最大。禁食和飲食周期以及營養物質調節膽汁酸合成。飲食快速誘導Cyp7a1但抑制Cyp8b1,相反的禁食抑制Cyp7a1但誘導Cyp8b1。嚙齒動物中,進入黑暗期Cyp7a1出現2小時表達峰值,在光照期迅速減少。

       人類中,膽汁酸的合成也表現出明顯的晝夜節律,下午1點鐘和下午9點鐘出現高峰,午夜衰退。膽汁酸合成存在個體差異,與男性相比女性合成量較低,也與血清中的甘油三酯以及循環中FGF19水平有關。循環FGF19有明顯的晝行性節律,飯后血清膽汁酸升高后,出現90-120分鐘高峰。進食后腸道FXR激活誘導FGF15。

3 膽汁酸生理節律異常的危害

       晝夜中斷,如倒班工作或者慢性睡眠障礙會導致心血管疾病、消化疾病和代謝綜合征。小鼠中最新研究發現,即使是5天內短期中斷6小時的睡眠就能夠顯著抑制核心生物鐘基因(Clock、Per1/2、Rev-erbα),肝臟脂質代謝基因(Srebp1、肝細胞核因子4α),Cyp7a1調控因子(肝細胞核因子4α,D-site結合蛋白)以及Cyp7a1表達。晝夜節律的紊亂、飲食不健康以及環境因素的惡化均會改變膽汁酸的代謝,引發肝臟和腸道炎癥,改變腸道菌群,造成膽汁淤積性肝損傷、非酒精性脂肪肝(NAFLD)、糖尿病、炎癥性腸炎(IBDs)、肝細胞肝癌(HCC)和微生態失衡。膽汁酸分泌不足,直接導致脂代謝異常、腸道有害菌群過度生長,進而引發個體精神倦怠、身體發胖,嚴重的可能引發一系列代謝異常疾病。
 

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